一般来说，当谈及梅毒时，人们通常会得出错误的结论，即只有生殖器区域受到影响，因此没有考虑到感染实际上可能对任何其他区域产生深远影响。因此，梅毒仅能影响生殖器区域或仅在性行为期间与生殖器接触的区域是一个完全的误导。通常，影响除泌尿或生殖器区域以外的身体系统的梅毒发生在感染的第三阶段或晚期。
一种不局限于通常位置的梅毒的一个例子是神经梅毒。这种类型的梅毒会影响包括脊髓和大脑在内的中枢神经系统。此外，任何其他可能保护大脑的结构，例如脑膜，本质上是覆盖大脑的膜，也可能受到影响。
神经梅毒的症状包括身体和精神功能的丧失。运动功能可能会受到影响，从而导致永久性症状的发展，例如共济失调，这是自主肌肉控制能力大大降低的地方。感觉障碍也可能出现，影响对空间意识或本体感觉的感知，以及对振动的感觉丧失。心理问题，涉及更多的人格和情绪的变化也可能发生。
躁狂症就是这样一个例子，并且可能是神经梅毒最广为人知的症状，因为当一个人患有躁狂症时，他们容易做出不稳定的行为以及产生妄想。记忆等认知功能也可能受到高度影响，导致神经梅毒患者出现痴呆症。
另一方面，这种类型的感染并不总是会出现症状，事实上，大约30%的病例会出现无症状状态。通常这是通过对该区域的脑脊液进行脊髓穿刺检查来确定的，然后对其进行检测以查看它是否含有导致梅毒感染的苍白密螺旋体细菌。这必须以谨慎的方式进行，以防止任何可能产生假阳性结果的血液污染。
梅毒的另一种变体也是神经梅毒的一种形式，但这更多地集中在服务于大脑的血管系统上。被称为脑膜血管梅毒，感染会影响大脑内的小毛细血管或血管，以及也称为脑膜的大脑覆盖物。通常将此视为继发感染的一种形式，发生在原发性梅毒感染数年后。就症状而言，这些更像是在大脑血管出现问题时会遇到的症状。因此，偏头痛和头晕是这类疾病的常见症状，在极少数情况下可能会发生中风、失明或耳聋。
梅毒也可能开始对体内的心脏和血管产生不利影响。这种感染形式被称为心血管梅毒。这种梅毒变异往往发生在典型的梅毒感染后，但通常要等到感染发生后15至30年。心血管梅毒可能发生的潜在危及生命的并发症是主动脉炎症。主动脉是直接从心脏分支的主要血管，因此该血管的炎症会影响来自心脏的血流，从而影响流向身体其他部位的血流。此外，将血液输送到心肌本身的血管内可能会发生炎症。如果这些发炎，流向肌肉的血流量减少，这会导致心绞痛，如胸痛，在最坏的情况下可能导致心脏病发作，也称为心肌梗塞。心血管梅毒也可能削弱血管壁。这在主动脉壁可能变弱的地方很突出，从而使血管膨胀。如果肿胀严重到血管有破裂的危险，则称为主动脉瘤。